Đối với George III, việc Pitt lên nắm quyền là một thắng lợi lớn. Điều đó chứng minh rằng nhà vua có thể lựa chọn thủ tướng theo quan điểm của mình mà không cần phải dựa theo số đông trong Viện Thứ dân. Trong suốt nhiệm kì của Pitt, George đã ủng hộ nhiều mục tiêu chính trị của ông ta và phong cho khá nhiều người theo phe của Pitt vào Viện Quý tộc.[65] Trong và sau thời Pitt nắm quyền, George III được người dân Anh ngưỡng mộ.[66] Người ta tán dương lòng mộ đạo của ông, và việc ông chung thủy với vợ mình.[67] Ông rất yêu thương con cái, từng bị rơi vào khủng hoảng tâm lý khi chứng kiến cái chết của hai cậu con trai vào các năm 1782 và 1783.[68] Tuy vậy, ông quản giáo các con với một chế độ cực kì nghiêm khắc. Họ được lên lịch là sẽ bắt đầu học một cách nghiêm túc từ 7 giờ sáng, "để sống một cuộc sống theo lễ nghi và đạo đức".[69] Khi các con không làm theo đúng những nguyên tắc mà ông đặt ra, ông mất tinh thần và thất vọng.[70]

Lúc này sức khỏe của nhà vua có chuyển biến xấu. Ông mắc bệnh thần kinh, và có triệu chứng rối loạn porphyria,[71] mặc dù vẫn còn nhiều ý kiến nghi ngờ giả thuyết này.[72] Một nghiên cứu các mẫu tóc của nhà vua công bố vào năm 2005 cho thấy nồng độ asen, một chất gây bệnh, khá cao. Nguồn gốc của lượng asen này không được biết đến, nhưng có thể là từ các loại thuốc và mỹ phẩm mà nhà vua đã dùng.[73] Nhà vua có thể đã có một thời gian ngắn nhiễm bệnh năm 1765, nhưng bệnh tình tái phát vào mùa hạ năm 1788. Vào cuối phiên họp Quốc hội, ông đến Cheltenham Spa để chữa bệnh. Đó là nơi xa nhà nhất mà ông từng tới trong suốt cuộc đời, cách London 100 dặm (150 km)—nhưng bệnh tình của ông trở nên tồi tệ hơn. Vào tháng 11 ông trở nên loạn trí, đôi khi nói chuyện trong nhiều giờ mà không ngừng lại, khiến cho miệng cạn hết nước bọt và giọng nói khàn khàn. Các bác sĩ của ông đã không thành công khi chẩn đoán tình trạng bệnh tình, những câu chuyện về tình hình bệnh của ông lan ra ngoài, ví dụ như có lời ngoa truyền rằng nhà vua bắt tay với một cái cây mà ông cho rằng đó là Nhà vua nước Phổ.[74] Cách điều trị bệnh cho nhà vua là nền tảng của phương pháp điều trị ngày nay, các bác sĩ của ông, bao gồm Francis Willis, điều trị cho vua bằng cách khống chế ông đến khi ông bình tĩnh hoặc hoặc áp dụng các thuốc đắp ăn da để vẽ ra "con quỷ dữ"".[75]

Vào ngày Quốc hội được triệu tập, Fox và Pitt tranh cãi quanh chuyện ai sẽ nhiếp chính cho nhà vua điên. Trong khi cả hai đều nhất trí rằng con trai lớn nhất của George là George, Thân vương xứ Wales, sẽ là nhiếp chính, Fox tính rằng Hoàng tử sẽ có toàn quyền thay mặt người cha bệnh tật quyết định tất cả công việc trong triều đình, còn Pitt phản đối Fox vì sợ rằng nếu Thân vương xứ Wales nắm được đại quyền tuyệt đối thì ông sẽ bị cách chức, nên đề nghị Quốc hội giới hạn lại quyền nhiếp chính.[76] Vào tháng 2, 1789, Đạo luật nhiếp chính, ủy thác quyền hành cho Thân vương xứ Wales như là Nhiếp chính vương, được thông qua tại Hạ viện, nhưng trước khi nó được trình lên Thượng viện, George III bình phục.[77]